Juan Rodríguez de Fonseca fue un eclesiástico y político. A partir de 1492, su carrera eclesiástica de cargos y honores fue arrolladora: capellán real; arcediano; canónigo y deán de la catedral de Sevilla; obispo de Badajoz (1494); de Córdoba (1499) y de Palencia (1505); arzobispo de Rossano en el Reino de Nápoles (1511); y obispo de Burgos (1514).
A partir de la primavera de 1493, en que se conoció y celebró el Descubrimiento de América, empezó para Rodríguez de Fonseca la etapa más importante de su vida y por la que es más conocido: la relacionada con las Indias, con el Nuevo Mundo. Con fama de eficaz y laborioso, Fonseca fue encargado de organizar el segundo viaje colombino, que puso a punto en tan sólo cuatro meses. El 25 de septiembre de 1493, el almirante Cristóbal Colón zarpó de Cádiz al frente de una armada de 17 navíos y unos 1.200 tripulantes. Al mismo tiempo, entre Colón y Fonseca, dos personajes muy distintos y con ideas contrapuestas sobre el Nuevo Mundo, comenzó las primeras diferencias que con el paso del tiempo no hicieron sino crecer. En la raíz de esta rivalidad estaba la forma de organizar las nuevas tierras: mientras que para Colón todo tenía que pasar por sus manos, en una especie de monopolio compartido entre él y la monarquía, Fonseca defendía el protagonismo único y directo de los reyes españoles y de la propia España.
La raíz de la rivalidad estaba en que la Corona no estaba dispuesta a ofrecer las prebendas que había firmado en las Capitulaciones de Santa Fe en 1492 para la preparación del primer viaje y que eran muy provechosas para Colón. La Corona nunca pensaba que Cristóbal Colón descubriera tierras tan ricas. Estas prebendas eran las siguientes:
-El título de Almirante en todas las tierras que descubriese o ganase en la mar Océana, con carácter hereditario y con el mismo rango que el Almirante de Castilla.
-El título de virrey (hereditario) y gobernador general en todas las islas o tierras firmes que descubriera o ganara en dichos mares, recibiendo el derecho de proponer ternas para el gobierno de cada una de ellas.
-El diezmo (diez por ciento) del producto neto de la mercadería comprada, ganada, hallada o trocada dentro de los límites del Almirantazgo, quedando un quinto para la corona.
-La jurisdicción comercial de los pleitos derivados del comercio en la zona de su almirantazgo, según correspondiese a tal oficio.
-El derecho a contribuir con un octavo de la expedición y participar de las ganancias en esa misma proporción.
Entre 1496 y 1497, la rivalidad entre estos dos personajes se tornó en enfrentamiento abierto. Colón estuvo a punto de lograr que los Reyes Católicos destituyeran a Fonseca al frente de las armadas de Indias. No lo logró, porque su sustituto, Antonio de Torres, exigió demasiado, pero desató abiertamente la hostilidad frente al apellido Colón. Una muestra de esta situación fue la tensa y larga preparación del tercer viaje colombino (más de un año).
Cristóbal Colón, durante su tercer viaje, el 19 de agosto de 1500 retornó a La Española para encontrar que la mayoría de los españoles allí asentados estaban descontentos, al sentirse engañados por Colón sobre las riquezas que encontrarían. Colón intentó repetidas veces pactar con los sublevados, los taínos y los caribes. Algunos de los españoles que habían retornado acusaron a Colón ante la corte por mal gobierno. Los reyes enviaron a La Española al administrador real Francisco de Bobadilla, el cual a su llegada (23 de agosto) detuvo a Colón y a sus hermanos y los embarcó hacia España. Colón rehusó que se le quitaran los grilletes en todo su viaje a España, durante el cual escribió una larga carta a los Reyes Católicos. Al llegar a España recuperó su libertad, pero había perdido su prestigio y sus poderes. Fonseca y sus hombres de confianza, apoyados por los Reyes, especialmente por Fernando II el Católico, influyeron decisivamente en hechos como la libertad de navegar bajo exclusivo control monárquico y sin intervención colombina (1499) y de los que se realizaría los denominados viajes andaluces o menores que fue una carrera por descubrir tierras no descubiertas por Colón. Aún se impulsaron más estos viajes tras el arresto de Colón. Estos viajes duraron hasta 1502. Entre 1502 y 1504 Colón realizó aún un cuarto viaje.
Fonseca, dentro de esta rivalidad contra las pretensiones colombinas y por tal de quitarle el monopolio, influyó importantemente en la creación de la
Casa de la Contratación en Sevilla en 1503 y que debido a ello la
Carrera de Indias situó a Sevilla como puerto exclusivo de entrada y salida de barcos que viajaban a Indias, es decir, Fonseca, por tal de ir en contra del monopolio colombino colocó a
Sevilla en "Puerto y Puerta de Indias". Cristóbal Colón murió en 1506 perdiendo prácticamente todas las pretensiones.
También, dentro de esta rivalidad, Fonseca influyó en la creación de las juntas de navegantes de Toro (1505) y de Burgos (1508), la creación de gobernaciones al margen de los Colón (Darién y Castilla del Oro), o el debilitamiento de los privilegios colombinos. Presidió la Secretaría de Indias y, en 1523, el organismo que habría de convertirse al año siguiente en el Consejo de Indias. Murió en Burgos en 1524.