Antes de pasar a ser terreno monástico, los almohades en el siglo XII le dieron uso ubicando en el lugar hornos alfareros de cocción aprovechando su situación junto al río y dada la existente abundancia de arcillas que la extraían labrando cuevas (más tarde continuarían con la extracción de arcilla también los alfareros de Triana) existe una leyenda de alrededor del año 1248 que cuenta que se halló una imagen de la Virgen María en una de las cuevas (se supone que la escondieron durante la época musulmana). A partir de entonces se construyó la Ermita Santa María de las Cuevas para venerar el icono. A finales del siglo XIV, fue dirigida por la Orden Franciscana.
Con el tiempo aumentó la devoción hasta llegado el año 1400 en que cambia a Monasterio, fundado por el entonces Arzobispo de Sevilla, don Gonzalo de Mena (fallecido al año siguiente debido a una epidemia) ayudado por el noble Ruy González de Medina. Los franciscanos fueron trasladados al Aljarafe y al terreno se añadieron extensas propiedades. Al ser miembro de una de las familias de más renombre dejó huella en el monumento plasmando el escudo heráldico familiar en las entradas y principales estancias.
La muerte del Arzobispo deja el conjunto en una difícil situación pues los fondos donados por Gonzalo de Mena fueron utilizados por el regente don Fernando de Antequera (durante la infancia de Juan II) para sufragar sus campañas militares.
Años más tarde, otro miembro de la aristocracia sevillana, el Adelantado Mayor don Perafán de Ribera, de la Casa de Alcalá, subvencionó la construcción de la iglesia y se responsabilizó del mantenimiento del monasterio siempre que tuviera derecho a ser enterrado en el edificio y sus armas heráldicas ocuparan el lugar de las del Arzobispo. También la familia de los Veraguas aportó bienes para su supervivencia.
A finales del siglo XV se establece en el monasterio la Orden de San Bruno (fundador de la primera cartuja en 1084). El mortífero terremoto de Lisboa de 1755 afectó gravemente al edificio. En 1810 durante la invasión francesa fue saqueada, haciendo desaparecer todo rastro decorativo, y utilizada por el ejército extranjero como cuartel general. La iglesia la convirtieron en cuadra. Los cartujos fueron expulsados durante la invasión, huyeron a Portugal para regresar en 1812, una vez que pasaron todos los hechos revolucionarios, durante la regencia de María Cristina de Borbón-Dos Sicilias (madre de la reina Isabel).
Entre 1835 y 1836 se produjo la expulsión de los monjes de manera permanente, finalizando con cuatro siglos de vida en comunidad, era el periodo de la Desamortización de Mendizábal que decretó la extinción de las órdenes religiosas. El comerciante Carlos Pickman, procedente de Liverpool y afincado en Sevilla para continuar con el negocio familiar, y contando con la financiación del banquero sevillano Juan Pedro La Cave Soulé, constituyó la sociedad y alquila primero el monasterio, que estaba abandonado y maltrecho, en 1838, comprándolo en 1840, para transformarlo en 1841 en lo que más fama y renombre ha dado al lugar, una fábrica de loza y porcelana china decorada a la manera inglesa haciéndose en poco tiempo la preferida por la clase acomodada, ya fuera para darle un uso particular como para adornar alacenas de todo el mundo. En esta fecha es cuando se levantan los diez hornos de botella que dan originalidad al conjunto monumental de los que sólo quedan en pie cinco y unas cuantas chimeneas. La fabricación de loza y porcelana estuvo funcionando en el monasterio hasta 1982, fecha en que es desalojado, encontrándose en la actualidad en Santiponce.
Fue declarado Monumento Nacional en 1964 y expropiado por el ministerio de Obras Públicas transfiriéndose en 1982 al gobierno de Andalucía.
Desde 1986 el gobierno autónomo de Andalucía se propuso restaurar y rehabilitar el conjunto y así poder recuperarlo para uso y disfrute de los ciudadanos, mostrando el esplendor que tuvo de su pasado monástico, militar y fabril. Para poder hacer efectiva sus pretensiones se creó en 1989 el Conjunto Monumental de la Cartuja de Sevilla, cuya misión era proteger el monumento, convirtiéndolo en centro de investigación y difusión cultural al tiempo que lo acondicionó con instalaciones expositivas para que formara parte de la Exposición Universal de 1992, de esta manera comenzó una nueva fase histórica para el monumento. Con la Exposición Universal de Sevilla de 1992, además de cambiarse la infraestructura urbanística, también se recuperó en todo lo que pudo el monumento para la ciudad (sobre todo arquitectónico), sus huertos y jardines, aunque gran parte de su patrimonio ya estaba perdido el recinto recuperó parte de su belleza. Durante la Expo’92 fue el emblema de la muestra, sede del Pabellón Real, lugar de recepción de gobernantes y monarcas de todo el mundo, aunque este no es un hecho aparte puesto que durante los siglos anteriores también fueron recibidos numerosos visitantes ilustres, y es que los Cartujos fueron una orden que siempre estuvo cercana a la corona, por lo tanto, con bastante poder.
A partir de 1997 comenzó a funcionar como museo al convertirse en sede del Centro Andaluz de Arte Contemporáneo asumiendo para sí la gestión del personal y las colecciones que han sobrevivido del Conjunto Monumental de la Cartuja así como del Museo de Arte Contemporáneo de Sevilla. Por decreto pasó a ser un Organismo Autónomo dependiente de la Consejería de Cultura de la Junta de Andalucía. También alberga el Rectorado de la Universidad Internacional de Andalucía.
Entre los visitantes destacados sobresale Cristóbal Colón (y familia) que era amigo íntimo de Fray Gaspar Gomicio (albacea testamentario y consejero espiritual de sus hijos). Visitó a su amigo en la época del descubrimiento de América y del que recibió apoyo para su ambicioso proyecto y allí prepararon su segundo viaje al Nuevo Mundo, asimismo hizo uso de las estancias del edificio para hospedarse mientras estaba en la ciudad (hecho decisivo para formar parte de los acontecimientos de 1992). En 1519 sirvió como segundo lugar de enterramiento provisional del Almirante, donde reposaron en la capilla de Santa Ana por expreso deseo del mismo. En 1542 los restos fueron exhumados para llevarlos rumbo a Santo Domingo. Los restos de Colón fueron llevados por varios lugares como Santo Domingo o la Habana. Definitivamente, debido a la guerra con los estadounidenses, en 1898, se trasladaron sus restos a la Catedral de Sevilla (su hijo Hernando también está enterrado en la Catedral, en la nave principal). Aunque en Santo Domingo apareció una tumba con su nombre que actualmente se piensa que es la tumba de Colón. Los restos del hermano de Cristóbal Colón, Diego Colón, se encuentran en la actualidad en el Museo de la Fábrica de loza de La Cartuja de Sevilla, situado en las instalaciones actuales de la Factoría. Gracias a estos restos se ha podido demostrar por pruebas de ADN que los restos de la catedral son los del descubridor aunque al haber tan sólo un 15% de sus restos es posible que los de Santo Domingo también sean parte de sus restos aunque las autoridades de dicho lugar no han accedido a realizarle las pruebas de ADN. Incluso es posible que haya restos del Almirante por otros lugares que ha estado enterrado. Como curiosidad definitiva, Hernando Colón, hijo de Cristóbal Colón, según la tradición, plantó un ombú, árbol que todavía puede ser visitado en los jardines de la Cartuja.
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