El interés de la Corona Española de centralizar el comercio y transporte hacia las Indias en un sólo puerto era evidente porque así se trataba de vigilar el comercio y personas que pudieran poner en contra la integridad y seguridad del Imperio. Tenía seguridad en un puerto interior al que se le sumaba los 80 kilómetros de río que separaba Sevilla del mar abierto y que, por tanto, le daba seguridad frente a posibles ataques enemigos. Sevilla era la gran capital del sur desde el siglo XII. De cara a su comercialización con América era centro de una región agrícola y poseía grandes industrias. Poseía una infraestructura viaria que le ponía en comunicación con los principales centros manufactureros. Contaba con una gran fama como centro mercantil y financiero desde la Edad Media. Contaba con instituciones que no había que crear como el Almirantazgo de Castilla, la Casa de la Moneda o las Atarazanas.
D. Ramón María Serrera cuando habla de la creación de la Casa de la Contratación y de la elección de Sevilla para la ubicación de dicha institución y para ser puerto de las Indias dice lo siguiente: "Inspirada en los precedentes portugueses de la Casa de Guinea y la Casa de la India, probablemente sobre un proyecto del genovés sevillanizado Francisco Pinelo, la elección de la ciudad hispalense tenía razones más que sobradas para su designación como futuro "Puerto y Puerta de las Indias". En general, el enclave de la Baja Andalucía y el Golfo de Cádiz ofrecían indudables ventajas con respecto a los puertos mediterráneos y cantábricos tanto por el conjunto de condiciones geotécnicas (callejón de los alisios, corrientes favorables, etc.) como por la rentabilidad en tiempo y costo de las expediciones, a lo que había que sumar la adecuada infraestructura naval de la zona y su milenaria tradición náutica. Sevilla en concreto ejercía desde el siglo XIII (en 1248 tuvo lugar su reconquista por Fernando III) la capitalidad del comercio con el Norte de África, Portugal y las islas del Atlántico Medio; poseía larga tradición mercantil, con casas comerciales, bancas y agentes extranjeros en ella asentados, prestigiosos organismos mercantiles y judiciales, atarazanas y una nutrida burocracia propia de su condición de gran urbe. Con sus casi 70.000 habitantes en torno a 1500 era, de hecho, la metrópoli del Sur, bien comunicada con la Meseta interior, con feraces comarcas agrícolas adyacentes y una bien dispuesta red viaria para su comunicación con otras zonas. Si a ello se suma lo principal, su condición de puerto interior abrigado y seguro a menos de 90 kilómetros de la desembocadura del Guadalquivir, nos explicamos las razones de tan oportuna elección. Sevilla reunía todos los requisitos para ejercer una capitalidad comercial que de hecho había venido desempeñando desde hacía más de dos centurias. El esplendor de la ciudad hispalense era causa y no efecto de tal designación, aunque en la práctica siempre compartiera su condición de cabecera de la Carrera de Indias con sus antepuertos naturales: Sanlúcar de Barrameda y Cádiz".
Aunque no todas las circunstancias eran favorables para Sevilla. Era costoso para los navíos el fondo del río, el río se fue haciendo ruin y provocó quejas. La principal dificultad estaba en salvar la barra de Sanlúcar. Esta dificultad se incrementó por el tonelaje de los navíos y los productos en bruto. Se decidió que a la ida fueran los navíos a media carga hasta Sanlúcar y que a la vuelta en dicho lugar aligeraran la carga. El 10% de los naufragios en 1504-1650 ocurrió allí convirtiéndose, por tanto, en un cementerio marino. También se presentaron problemas en el Puerto de Sevilla a la hora de efectuar los trabajos de canelado que obligó a trasladar esas tareas a una especie de astilleros en San Juan de Aznalfarache y luego a la bahía gaditana. A ello se sumaba la mediocre infraestructura del Puerto de Sevilla que incluso carecía de muelle y debido a ello dificultaba las operaciones. Esas fueron las razones que provocaron que en 1680 se trasladara la cabecera de la Carrera de Indias a Cádiz y en 1717 la Casa de la Contratación y el Consulado de Mercaderes de las Indias (aunque se dejó una Delegación en Sevilla y parte de dicha institución estuvo controlada por los comerciantes sevillanos).